Herceptin 150 mg sol. perf. (pdr., à diluer) i.v. flac. 150 mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate des procédures d'analyses (voir rubrique 5.1). A ce jour, aucune donnée d'études cliniques n'est disponible concernant le re-traitement des patients déjà traités par Herceptin en situation adjuvante. Dysfonctionnement cardiaque Considérations générales Les patients traités par Herceptin présentent un risque accru de développer une ICC (Classe II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces évènements ont été observés chez les patients recevant Herceptin seul ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l'administration d'une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères et voire même d'issue fatale (voir rubrique 4.8). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé. Tous les patients susceptibles d'être traités par Herceptin, en particulier ceux déjà exposés aux anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant une anamnèse et un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG), un échocardiogramme et/ou une scintigraphie cardiaque (MUGA) ou une imagerie par résonance magnétique. La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l'initiation du traitement doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce, jusqu'à 24 mois après la dernière administration de Herceptin. Une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d'un traitement par Herceptin. Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement avec Herceptin sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de l'ensemble des données disponibles (voir rubrique 5.2). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l'arrêt de Herceptin peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter les traitements à base d'anthracyclines jusqu'à 7 mois après l'arrêt de Herceptin. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement surveillée. Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires après l'évaluation cardiaque initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l'objet de contrôles plus fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante de leur fonction ventriculaire gauche, mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager l'interruption du traitement, si aucun bénéfice clinique du traitement par Herceptin n'a été observé. Sur le plan de la sécurité, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Herceptin chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n'a pas été étudié de manière prospective. Si le pourcentage de FEVG diminue de ≥ 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu'il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée, ou qu'elle s'est détériorée ou qu'une ICC symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi. Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe lors du traitement par Herceptin, elle doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour l'ICC. La plupart des patients ayant développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études cliniques pivots ont montré une amélioration avec un traitement standard de l'ICC comprenant un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine (ARA) et un bêtabloquant. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par Herceptin s'avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement sans événements cardiaques cliniques supplémentaires. Cancer du sein métastatique Herceptin ne doit pas être administré en association aux anthracyclines chez les patients atteints d'un cancer du sein en situation métastatique. Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ayant précédemment reçu des anthracyclines présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par Herceptin, bien que ce risque soit plus faible qu'avec une utilisation simultanée de Herceptin et des anthracyclines. Cancer du sein précoce Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce, des évaluations cardiaques identiques à l'évaluation cardiaque initiale doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce, jusqu'à 24 mois après la dernière administration de Herceptin. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie contenant une anthracycline, une surveillance supplémentaire est recommandée et doit être réalisée annuellement jusqu'à 5 ans après la dernière administration de Herceptin, ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est observée. Les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine nécessitant un traitement médicamenteux, un antécédent ou une ICC existante (Classe II – IV de la NYHA), une FEVG < 55 %, une autre cardiomyopathie, une arythmie cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux, une valvulopathie cardiaque cliniquement significative, une hypertension artérielle mal contrôlée (une hypertension contrôlée par un traitement médicamenteux standard était éligible) et un épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique ont été exclus des études cliniques pivots avec Herceptin dans le cancer du sein précoce en situation adjuvante et néoadjuvante. Par conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients. Traitement adjuvant Herceptin ne doit pas être administré en association aux anthracyclines en situation adjuvante. Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce en situation adjuvante, une augmentation de l'incidence des évènements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque Herceptin était administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline comparé à l'administration avec un traitement sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. Cette augmentation était plus marquée lorsque Herceptin était administré en association avec des taxanes plutôt qu'administré séquentiellement à des taxanes. Quel que soit le traitement utilisé, la plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. Dans l'une des trois études cliniques pivots menées pour laquelle un suivi médian de 5,5 ans était disponible (BCIRG006), une augmentation continue du taux cumulé des évènements cardiaques symptomatiques ou des effets sur la FEVG a été observée (jusqu'à 2,37 %) chez les patients ayant reçu Herceptin en association avec un taxane après un traitement par une anthracycline, comparé à environ 1 % dans les deux bras comparateurs (anthracycline et cyclophosphamide suivis par taxane et taxane, carboplatine et Herceptin). Les facteurs de risque d'événement cardiaque identifiés dans quatre grandes études cliniques en situation adjuvante incluaient un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (< 55 %) à l'état initial, avant ou après l'initiation du traitement avec le paclitaxel, une diminution de la FEVG de 10 à 15 points et l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients recevant Herceptin après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement cardiaque a été associé à une dose cumulative plus élevée d'anthracycline donnée avant le début du traitement par Herceptin et à un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m2 . Traitement néoadjuvant-adjuvant Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant-adjuvant, Herceptin doit être administré en association aux anthracyclines uniquement chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie et uniquement en association à un traitement par anthracycline à faible dose c.-à.-d. avec des doses cumulées maximales de doxorubicine de 180 mg/m2 ou d'épirubicine de 360 mg/m2 . Si les patients ont été traités en situation néoadjuvante avec Herceptin en association à un traitement complet d'anthracyclines à faible dose, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après la chirurgie. Dans d'autres situations, la décision relative à la nécessité d'une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est déterminée en fonction des facteurs individuels. L'expérience de l'administration du trastuzumab en association à des traitements avec anthracycline à faible dose est actuellement limitée à deux études cliniques (MO16432 et BO22227). Dans l'étude clinique pivot MO16432, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m2 ). L'incidence d'un dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été de 1,7 % dans le bras Herceptin. Dans l'étude clinique pivot BO22227, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui contenait quatre cycles d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m2 ). Après un suivi médian dépassant 70 mois, l'incidence d'insuffisance cardiaque/insuffisance cardiaque congestive était de 0,3 % dans le bras Herceptin intraveineux. Réactions liées à la perfusion et d'hypersensibilité Des réactions graves liées à la perfusion de Herceptin incluant une dyspnée, une hypotension, des râles sibilants, une hypertension, un bronchospasme, une tachycardie supraventriculaire, une désaturation en oxygène, une anaphylaxie, une détresse respiratoire, une urticaire et un angio-œdème ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque d'apparition de ces évènements. La majorité de ces événements est survenue durant ou dans les 2 h 30 après le début de la première perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit être interrompue ou la vitesse de perfusion diminuée et le patient doit être surveillé jusqu'à régression complète des symptômes (voir rubrique 4.2). Ces symptômes peuvent être traités avec un analgésique/antipyrétique comme la mépéridine ou le paracétamol ou un antihistaminique comme la diphénhydramine. Chez la majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les perfusions suivantes ont pu leur être administrées. Des réactions graves ont pu être traitées favorablement à l'aide de traitements symptomatiques, tels que l'oxygénothérapie, les bêta-mimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à une issue fatale. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec un stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru de réaction fatale liée à la perfusion. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (voir rubrique 4.3). Une amélioration initiale suivie d'une détérioration clinique et des réactions retardées avec détérioration clinique rapide ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans les heures et jusqu'à une semaine après la perfusion. A de très rares occasions, les patients ont présenté des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures après le début de la perfusion de Herceptin. Les patients doivent être alertés concernant la possibilité d'une telle survenue tardive et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces symptômes surviennent. Evénements pulmonaires Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation de Herceptin après sa commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont occasionnellement été fatals. De plus, des cas de pneumopathie interstitielle incluant infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, détresse respiratoire, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risques des pneumopathies interstitielles comprennent un traitement précédent ou concomitant avec d'autres anticancéreux connus pour y être associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (voir rubrique 4.3). La prudence est nécessaire en cas de pneumopathies, en particulier pour les patients qui ont eu un traitement concomitant avec des taxanes. Excipient à effet notoire Herceptin contient 0,6 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 150 mg, équivalent à 0,083 mg/mL (après reconstitution avec 7,2 mL d'eau stérile pour préparations injectables). Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.1 Indications thérapeutiques

Cancer du sein

Cancer du sein métastatique

Herceptin est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif :

• en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de

chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au

moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas

aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à

l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.

• en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur

maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.

• en association avec le docétaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur

maladie métastatique.

• en association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des

récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.

Cancer du sein précoce

Herceptin est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif :

• après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir

rubrique 5.1).

• après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association

avec le paclitaxel ou le docétaxel.

• en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine.

• en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant avec

Herceptin, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Un flacon contient 150 mg de trastuzumab. Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer contient 21 mg de trastuzumab.

Les autres composants sont : chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, polysorbate 20, α,α-tréhalose dihydraté.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre Herceptin et les médicaments associés au cours des études cliniques. Effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique d'autres agents anticancéreux Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 chez des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif suggéraient que l'exposition au paclitaxel et à la doxorubicine (ainsi qu'à leurs principaux métabolites, le 6-α hydroxylpaclitaxel ou POH et le doxorubicinol ou DOL) n'était pas modifiée en présence de trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg ou 4 mg/kg en IV suivie par 6 mg/kg toutes les trois semaines ou 2 mg/kg toutes les semaines en IV, respectivement). Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine (7- deoxy-13 dihydro-doxorubicinone ou D7D). L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce dernier n'étaient pas clairement démontrés. Les données de l'étude JP16003, une étude à un seul bras de Herceptin (dose de charge de 4 mg/kg en IV et 2 mg/kg en IV toutes les semaines) et du docétaxel (60 mg/m2 en IV) chez des femmes Japonaises atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif suggéraient que l'administration concomitante de Herceptin n'avait pas d'effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de docétaxel. L'étude JP19959 était une sous-étude de l'étude BO18255 (ToGA) réalisée chez des patients et des patientes Japonais atteints d'un cancer gastrique avancé afin d'étudier la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine en association ou non à Herceptin. Les résultats de cette sous-étude suggéraient que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (par exemple, le 5-FU) n'avait pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé à Herceptin. Cependant, lorsque la capécitabine était associée à Herceptin, des concentrations plus élevées de capécitabine et une demi-vie allongée ont été observées. Les données suggéraient également que la pharmacocinétique du cisplatine n'avait pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée à Herceptin. Les données pharmacocinétiques issues de l'étude H4613g/GO01305 chez les patients atteints d'un cancer HER2 positif métastatique ou localement avancé et inopérable suggéraient que le trastuzumab n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du carboplatine. Effet d'agents anticancéreux sur la pharmacocinétique du trastuzumab En comparant les concentrations sériques simulées du trastuzumab après une administration en monothérapie de Herceptin (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg toutes les semaines en IV) avec les concentrations sériques observées chez des femmes Japonaises atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif (étude JP16003), aucun effet pharmacocinétique de l'administration concomitante du docétaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab n'a été mis en évidence. Une comparaison des résultats pharmacocinétiques de deux études de phase II (BO15935 et M77004) et d'une étude de phase III (H0648g) dans lesquelles les patients étaient traités de façon concomitante avec Herceptin et du paclitaxel avec deux études de phase II dans lesquelles Herceptin était administré en monothérapie (WO16229 et MO16982), chez des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif, montre que les concentrations sériques résiduelles individuelles et moyennes de trastuzumab variaient au sein de chaque étude et entre les différentes études mais qu'il n'y avait pas d'impact clair de l'administration concomitante du paclitaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab. La comparaison des données de pharmacocinétique du trastuzumab issues de l'étude M77004, dans laquelle des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif étaient traitées avec Herceptin en association au paclitaxel et à la doxorubicine, aux données de pharmacocinétique du trastuzumab issues d'études dans lesquelles Herceptin était administré en monothérapie (H0649g) ou en association à une anthracycline plus cyclophosphamide ou paclitaxel (étude H0648g), suggéraient que la doxorubicine et le paclitaxel n'avaient pas d'effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab. Les données de pharmacocinétique issues de l'étude H4613g/GO01305 suggéraient que le carboplatine n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du trastuzumab. L'administration concomitante de l'anastrozole ne semble pas influencer la pharmacocinétique du trastuzumab.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus graves et/ou les plus fréquents rapportés à ce jour avec l'utilisation de Herceptin (formulations intraveineuse et sous-cutanée) sont : un dysfonctionnement cardiaque, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (en particulier une neutropénie), des infections et des effets indésirables pulmonaires. Liste tabulée des effets indésirables Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent (≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Sont présentés dans le tableau 1 les effets indésirables qui ont été rapportés avec l'utilisation de Herceptin intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots et en post-commercialisation. Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques pivots. De plus, les termes rapportés en post-commercialisation sont inclus dans le tableau 1. Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec Herceptin intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots (N = 8 386) et en post-commercialisation Classe de systèmes d'organes - Effet indésirable - Fréquence Infections et infestations Infection - Très fréquent Rhinopharyngite - Très fréquent Neutropénie avec sepsis - Fréquent Cystite - Fréquent Grippe - Fréquent Sinusite - Fréquent Infection cutanée - Fréquent Rhinite - Fréquent Infection des voies respiratoires hautes - Fréquent Infection urinaire - Fréquent Pharyngite - Fréquent Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Progression d'une tumeur maligne - Indéterminée Progression d'une tumeur - Indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie fébrile - Très fréquent Anémie - Très fréquent Neutropénie - Très fréquent Diminution du nombre de globules blancs/leucopénie - Très fréquent Thrombocytopénie - Très fréquent Hypoprothrombinémie - Indéterminée Thrombocytopénie immune - Indéterminée Affections du système immunitaire Réaction d'hypersensibilité - Fréquent Réaction anaphylactique - Rare Choc anaphylactique - Rare Troubles du métabolisme et de la nutrition Perte de poids - Très fréquent Anorexie - Très fréquent Syndrome de lyse tumorale - Indéterminée Hyperkaliémie - Indéterminée Affections psychiatriques Insomnie - Très fréquent Anxiété - Fréquent Dépression - Fréquent Affections du système nerveux Tremblements - Très fréquent Etourdissements - Très fréquent Céphalée - Très fréquent Paresthésie - Très fréquent Dysgueusie - Très fréquent Neuropathie périphérique - Fréquent Hypertonie - Fréquent Somnolence - Fréquent Affections oculaires Conjonctivite - Très fréquent Augmentation du larmoiement - Très fréquent Sécheresse oculaire - Fréquent Œdème papillaire - Indéterminée Hémorragie rétinienne - Indéterminée Affections de l'oreille et du labyrinthe Surdité - Peu fréquent Affections cardiaques Diminution de la tension artérielle - Très fréquent Augmentation de la tension artérielle - Très fréquent Rythme cardiaque irrégulier - Très fréquent Flutter cardiaque - Très fréquent Diminution de la fraction d'éjection* - Très fréquent Insuffisance cardiaque (congestive) - Fréquent Tachy-arythmie supra-ventriculaire - Fréquent Cardiomyopathie - Fréquent Palpitations - Fréquent Epanchement péricardique - Peu fréquent Choc cardiogénique - Indéterminée Bruit de gallop - Indéterminée Affections vasculaires Bouffée de chaleur - Très fréquent Hypotension - Fréquent Vasodilatation - Fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée - Très fréquent Toux - Très fréquent Epistaxis - Très fréquent Rhinorrhée - Très fréquent Pneumonie - Fréquent Asthme - Fréquent Troubles pulmonaires - Fréquent Epanchement pleural - Fréquent Râles sibilants - Peu fréquent Pneumopathie - Peu fréquent Fibrose pulmonaire - Indéterminée Détresse respiratoire - Indéterminée Insuffisance respiratoire - Indéterminée Infiltration pulmonaire - Indéterminée Œdème aigu du poumon - Indéterminée Syndrome de détresse respiratoire aiguë - Indéterminée Bronchospasme - Indéterminée Hypoxie - Indéterminée Désaturation en oxygène - Indéterminée Œdème laryngé - Indéterminée Orthopnée - Indéterminée Œdème pulmonaire - Indéterminée Pneumopathie interstitielle - Indéterminée Affections gastro-intestinales Diarrhée - Très fréquent Vomissements - Très fréquent Nausées - Très fréquent Œdème labial - Très fréquent Douleur abdominale - Très fréquent Dyspepsie - Très fréquent Constipation - Très fréquent Stomatite - Très fréquent Hémorroïdes - Fréquent Sécheresse buccale - Fréquent Affections hépatobiliaires Atteinte hépatocellulaire - Fréquent Hépatite - Fréquent Sensibilité du foie à la palpation - Fréquent Ictère - Rare Affections de la peau et du tissu sous-cutané Erythème - Très fréquent Rash - Très fréquent Œdème facial - Très fréquent Alopécie - Très fréquent Trouble unguéal - Très fréquent Erythrodysesthésie palmo-plantaire - Très fréquent Acné - Fréquent Sécheresse cutanée - Fréquent Ecchymose - Fréquent Hyperhydrose - Fréquent Rash maculopapuleux - Fréquent Prurit - Fréquent Onychoclasie - Fréquent Dermatite - Fréquent Urticaire - Peu fréquent Angio-œdème - Indéterminée Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie - Très fréquent Contraction musculaire - Très fréquent Myalgie - Très fréquent Arthrite - Fréquent Dorsalgie - Fréquent Douleur osseuse - Fréquent Spasmes musculaires - Fréquent Cervicalgie - Fréquent Douleur des extrémités - Fréquent Affections du rein et des voies urinaires Trouble rénal - Fréquent Glomérulonéphrite membraneuse - Indéterminée Néphropathie glomérulaire - Indéterminée Insuffisance rénale - Indéterminée Affections gravidiques, puerpérales et périnatales Oligohydramnios - Indéterminée Hypoplasie rénale - Indéterminée Hypoplasie pulmonaire - Indéterminée Affections des organes de reproduction et du sein Inflammation du sein/Mastite - Fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie - Très fréquent Douleur thoracique - Très fréquent Frissons - Très fréquent Fatigue - Très fréquent Syndrome pseudo-grippal - Très fréquent Réaction liée à la perfusion - Très fréquent Douleur - Très fréquent Fièvre - Très fréquent Inflammation des muqueuses - Très fréquent Œdème périphérique - Très fréquent Malaise - Fréquent Œdème - Fréquent Lésions, intoxications et complications d'interventions Contusion - Fréquent + Indique les effets indésirables qui ont été rapportés en association à une issue fatale. 1 Indique les effets indésirables qui ont été largement rapportés en association à des réactions liées à la perfusion. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles. * Observé avec un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des anthracyclines.

4.3 Contre-indications ● Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ● Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou oxygénodépendante.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer / Contraception Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 5.2). Grossesse Des études destinées à évaluer les effets de Herceptin sur la reproduction ont été menées chez le singe Cynomolgus en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de Herceptin préconisée chez l'homme. Ces études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité, ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20e au 50e jour de la gestation) et tardives (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si Herceptin peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l'homme, l'administration de Herceptin doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus. Depuis la commercialisation, des cas d'altération de la fonction et/ou de la croissance rénale fœtale avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant Herceptin. Certains de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée avec Herceptin ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Herceptin ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de Herceptin, une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée. Allaitement Une étude menée chez des femelles Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de Herceptin préconisée chez l'homme, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel postpartum. L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n'est pas connu. Etant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par Herceptin et les 7 mois qui suivent la dernière administration. Fertilité Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.

4.2 Posologie et mode d'administration

Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le traitement par Herceptin doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4) et doit être administré uniquement par un professionnel de santé.

Il est important de vérifier les étiquettes du produit afin de s'assurer que la formulation correcte (intraveineuse ou sous-cutanée à dose fixe) est administrée au patient, conformément à la prescription. La formulation intraveineuse de Herceptin n'est pas destinée à l'administration sous-cutanée et doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse.

Le passage de la formulation intraveineuse de Herceptin à la formulation sous-cutanée de Herceptin et vice versa, avec une administration toutes les trois semaines, a été étudié dans l'étude MO22982 (voir rubrique 4.8).

Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est Herceptin (trastuzumab) et non un autre produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).