Tobi Podhaler Inhal Poeder Caps 224 (4 X 56)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Ototoxiciteit Ototoxiciteit, zich uitend als auditieve toxiciteit (gehoorverlies) en vestibulaire toxiciteit, is gemeld met parenterale aminoglycosiden. Vestibulaire toxiciteit kan zich manifesteren als vertigo, ataxie of duizeligheid. Tinnitus kan een voorbode van ototoxiciteit zijn en het optreden van dit symptoom dwingt daarom tot voorzichtigheid. Gehoorverlies en tinnitus waren gemeld door patiënten in de klinische onderzoeken met TOBI Podhaler (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid is geboden wanneer TOBI Podhaler wordt voorgeschreven aan patiënten met bestaande of vermoede auditieve of vestibulaire disfunctie. Bij patiënten met bewijs van auditieve disfunctie of diegenen met predisponerend risico, kan het nodig zijn om een audiologische beoordeling te overwegen voordat behandeling met TOBI Podhaler wordt gestart. Risico op ototoxiciteit door mitochondriale DNA-varianten Gevallen van ototoxiciteit met aminoglycosiden zijn waargenomen bij patiënten met bepaalde varianten in het mitochondriaal gecodeerde 12S rRNA-gen (MT-RNR1), met name de variant m.1555A>G. Bij sommige patiënten trad ototoxiciteit op, zelfs wanneer hun serumniveaus aminoglycosiden binnen het aanbevolen bereik lagen. In geval van een bekende voorgeschiedenis van ototoxiciteit door aminoglycosidegebruik door de moeder of een bekende mitochondriale DNA-variant bij de patiënt, kan het nodig zijn andere behandelingen dan aminoglycosiden te overwegen, tenzij het verhoogde risico van permanent gehoorverlies niet opweegt tegen de ernst van de infectie en het ontbreken van veilige en effectieve alternatieve therapieën. Als een patiënt tinnitus of gehoorverlies meldt tijdens de behandeling met TOBI Podhaler, dient de arts de patiënt door te verwijzen voor audiologische controle. Zie ook onder "Controle van tobramycine serumconcentraties". Nefrotoxiciteit Nefrotoxiciteit is gemeld bij het gebruik van parenterale aminoglycosiden. Nefrotoxiciteit is niet waargenomen tijdens klinische studies met TOBI Podhaler, er is echter acute nierinsufficiëntie gemeld na het in de handel brengen bij het gebruik van geïnhaleerde tobramycine (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid is geboden wanneer TOBI Podhaler wordt voorgeschreven aan patiënten met bekende of vermoede nierdisfunctie. Uitgangswaarden van de nierfunctie moeten worden gecontroleerd. Ureum- en creatininespiegels moeten worden herbeoordeeld na elke 6 complete cycli van TOBI Podhaler behandeling. Zie ook rubriek 4.2 en "Controle van tobramycine serumconcentraties" hieronder. Controle van tobramycine serumconcentraties Patiënten met bekende of vermoede gehoor- of nierdisfunctie moeten worden gecontroleerd op tobramycine serumspiegels. Als oto- of nefrotoxiciteit optreedt bij een patiënt die TOBI Podhaler krijgt, moet de tobramycinebehandeling worden gestaakt totdat de serumconcentratie is gedaald onder 2 µg/ml. Serumconcentraties hoger dan 12 µg/ml worden in verband gebracht met tobramycinetoxiciteit en de behandeling moet worden gestaakt als concentraties deze waarde overstijgen. De tobramycine serumconcentratie mag alleen worden gecontroleerd met behulp van gevalideerde methoden. Het nemen van een bloedmonster door middel van een vingerprik wordt niet aanbevolen vanwege het risico op contaminatie van het monster. Bronchospasme Bronchospasme kan optreden bij het inhaleren van geneesmiddelen en is gemeld met TOBI Podhaler in klinische studies. Bronchospasme moet op de juiste manier medisch worden behandeld. De eerste dosis van TOBI Podhaler moet onder toezicht worden gegeven, na het gebruik van een bronchodilator als dat onderdeel is van het huidige behandelingsschema van de patiënt. FEV1 moet worden gemeten vóór en na inhalatie van TOBI Podhaler. Als er bewijs is van behandelingsgeïnduceerde bronchospasme, dient de arts zorgvuldig te beoordelen of de voordelen van het voortzetten van het gebruik van TOBI Podhaler opwegen tegen de risico's voor de patiënt. Als een allergische reactie wordt vermoed, dient TOBI Podhaler te worden gestaakt. Hoest Hoest is gemeld met het gebruik van TOBI Podhaler in klinische studies. Op basis van klinische studiegegevens was de TOBI Podhaler inhalatiepoeder in verband gebracht met een hoger meldingspercentage van hoest, in vergelijking met tobramycine verneveloplossing (TOBI). Hoest was niet gerelateerd aan bronchospasme. In vergelijking met oudere personen hebben kinderen jonger dan 13 jaar grotere kans op hoest wanneer ze worden behandeld met TOBI Podhaler. Als er bewijs is dat hoest optreedt als gevolg van een continue behandeling met TOBI Podhaler, dient de arts te overwegen om een geregistreerde tobramycine verneveloplossing te gebruiken als alternatieve behandeling. Wanneer hoest dan nog onveranderd is, dienen andere antibiotica te worden overwogen. Hemoptyse Hemoptyse is een complicatie bij cystic fibrosis en komt vaker voor bij volwassenen. Patiënten met hemoptyse (>60 ml) werden niet geïncludeerd in de klinische studies. Daarom zijn er geen gegevens beschikbaar over het gebruik van TOBI Podhaler bij deze patiënten. Hier dient rekening mee gehouden te worden vóór het voorschrijven van TOBI Podhaler, rekening houdend dat TOBI Podhaler inhalatiepoeder geassocieerd was met een vaker optreden van hoest (zie hierboven). Het gebruik van TOBI Podhaler bij patiënten met klinisch significante hemoptyse mag alleen worden ingesteld of voortgezet wanneer de voordelen van de behandeling geacht worden op te wegen tegen de risico's op het induceren van verdere bloeding. Andere voorzorgen Patiënten die gelijktijdig parenterale aminoglycosidebehandeling krijgen (of een behandeling die de uitscheiding via de nieren beïnvloedt, zoals diuretica) moeten klinisch adequaat worden opgevolgd waarbij rekening moet worden gehouden met het risico op cumulatieve toxiciteit. Hieronder valt het controleren van tobramycine serumconcentraties. Bij patiënten met een predisponerend risico als gevolg van eerdere langdurige systemische aminoglycosidebehandeling kan het nodig zijn om controle van de nierfunctie en het gehoor te overwegen voordat behandeling met TOBI Podhaler wordt ingesteld. Zie ook "Controle van tobramycine serumconcentraties" hierboven. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van TOBI Podhaler aan patiënten met bekende of vermoede neuromusculaire aandoeningen zoals myasthenia gravis of de ziekte van Parkinson. Aminoglycosiden kunnen spierzwakte verergeren vanwege een mogelijk curare-achtige werking op de neuromusculaire functie. De ontwikkeling van antibioticaresistente P. aeruginosa en superinfectie met andere pathogenen zijn potentiële risico's geassocieerd met antibioticabehandeling. In klinische studies hadden enkele patiënten die behandeld werden met de TOBI Podhaler een toename van de aminoglycoside minimale inhibitoire concentraties (MIC) voor geteste P. aeruginosa-isolaten. De waargenomen MIC-toenamen waren grotendeels reversibel tijdens de perioden zonder behandeling. Er is een theoretisch risico dat patiënten die worden behandeld met TOBI Podhaler na verloop van tijd P. aeruginosa-isolaten kunnen ontwikkelen die resistent zijn voor intraveneuze (zie rubriek 5.1). Ontwikkeling van resistentie tijdens tobramycine inhalatietherapie zou de behandelingsmogelijkheden gedurende acute exacerbaties kunnen beperken; dit dient opgevolgd te worden. Gegevens in verschillende leeftijdsgroepen In een 6 maanden durende (3 behandelingscycli) studie met TOBI Podhaler versus tobramycine verneveloplossing, met in de meerderheid volwassen patiënten met chronische P. aeruginosa longinfectie, eerder behandeld met tobramycine, was de suppressie van P. aeruginosa sputumdichtheid vergelijkbaar in de verschillende leeftijdsgroepen in beide armen; de toename ten opzichte van de FEV1 uitgangswaarde was echter in beide armen groter bij de jongere leeftijdsgroepen (6 tot 20 jaar) dan bij de volwassen subgroep (20 jaar en ouder). Zie ook rubriek 5.1 voor het responsprofiel van TOBI Podhaler in vergelijking met tobramycine verneveloplossing. Volwassen patiënten hadden vaker de neiging om te stoppen vanwege de verdraagbaarheid met TOBI Podhaler dan met de verneveloplossing. Zie ook rubriek 4.8. Als er duidelijk een klinische verslechtering van de longfunctie is, dient een additionele of andere anti�pseudomonas behandeling te worden overwogen. Waargenomen voordelen met betrekking tot de longfunctie en P. aeruginosa suppressie moeten worden beoordeeld in samenhang met de tolerantie van de patiënt voor TOBI Podhaler. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij patiënten met een "forced expiratory volume" per seconde (FEV1) <25% of >80% van de voorspelde waarde, of bij patiënten die zijn gekoloniseerd met Burkholderia cepacia.

Chronische longinfectie

• De werkzame stof in dit middel is tobramycine. Eén capsule bevat 28 mg tobramycine. • De andere stoffen in dit middel zijn DSPC (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholine), calciumchloride, zwavelzuur (om de zuurgraad in te stellen).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met TOBI Podhaler. Op basis van het interactieprofiel van tobramycine via intraveneuze toediening en toediening via aerosol, is gelijktijdig en/of opeenvolgend gebruik van TOBI Podhaler met andere geneesmiddelen, die mogelijk nefrotoxisch of ototoxisch zijn, niet aanbevolen. Gelijktijdig gebruik van TOBI Podhaler met diuretische stoffen (zoals etacrynezuur, furosemide, ureum of intraveneus mannitol) wordt niet aanbevolen. Dergelijke stoffen kunnen aminoglycoside toxiciteit versterken door beïnvloeding van de serum- en weefselconcentraties van het antibioticum. Zie ook informatie over voorgaand en gelijktijdig gebruik van systemische aminoglycosiden en diuretica in rubriek 4.4. Andere geneesmiddelen waarvan gemeld is dat zij de potentiële toxiciteit van parenteraal toegediende aminoglycosiden verhogen, zijn: - amfotericine B, cefalotine, ciclosporine, tacrolimus, polymyxinen (risico van toegenomen nefrotoxiciteit); - platinumverbindingen (risico van toegenomen nefrotoxiciteit en ototoxiciteit); - anticholinesterases, botulinetoxine (neuromusculaire effecten). In klinische studies met patiënten die TOBI Podhaler kregen en dornase-alfa, bronchodilatoren, inhalatiecorticosteroïden en macroliden bleven doorgebruiken, zijn er geen aanwijzingen gevonden van interacties met deze geneesmiddelen.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De bijwerkingen die het vaakst gemeld zijn tijdens de belangrijkste actief gecontroleerde klinische veiligheidsstudie met TOBI Podhaler versus tobramycine verneveloplossing bij cystic fibrosis patiënten met P. aeruginosa infectie, waren hoest, productieve hoest, koorts, dyspneu, orofaryngeale pijn, dysfonie en hemoptyse. In de placebogecontroleerde studie met TOBI Podhaler waren de bijwerkingen waarvan de gemelde frequentie hoger was met TOBI Podhaler dan met placebo faryngolaryngeale pijn, dysgeusie en dysfonie. De meerderheid van de bijwerkingen die gemeld zijn met TOBI Podhaler waren mild of matig en de ernst scheen niet te verschillen tussen de cycli of tussen de volledige studie en de behandelingsperioden. Tabel met samenvatting van bijwerkingen Bijwerkingen in Tabel 1 zijn ingedeeld volgens de systeem/orgaanklassen in MedDRA. Binnen elk systeem/orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend met de hoogste frequentie. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tevens wordt de overeenkomstige frequentie-indeling voor elke bijwerking gebaseerd op de volgende afspraak (CIOMS III): zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald. De frequenties in Tabel 1 zijn gebaseerd op de meldingsfrequenties uit de actief gecontroleerde studie. Tabel 1 Bijwerkingen Bijwerkingen Frequentie-indeling Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Gehoorverlies Vaak Tinnitus Vaak Bloedvataandoeningen Hemoptyse Zeer vaak Bloedneus Vaak Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Dyspneu Zeer vaak Dysfonie Zeer vaak Productieve hoest Zeer vaak Hoest Zeer vaak Piepen Vaak Rhonchi Vaak Beklemmend gevoel op de borst Vaak Neusverstopping Vaak Bronchospasme Vaak Afonie Vaak Sputumverkleuring Niet bekend Maagdarmstelselaandoeningen Orofarnygeale pijn Zeer vaak Braken Vaak Diarree Vaak Keelirritatie Vaak Misselijkheid Vaak Dysgeusie Vaak Huid- en onderhuidaandoeningen Uitslag Vaak Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen Skeletspierpijn op de borst Vaak Nier- en urinewegaandoeningen Acute nierinsufficiëntie Niet bekend Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Koorts Zeer vaak Malaise Niet bekend Beschrijving van selectie van bijwerkingen Hoest was de vaakst gemelde bijwerking in beide klinische studies. In de klinische studies was er echter geen verband tussen de incidentie van bronchospasme en hoest waargenomen. In de actief gecontroleerde studie werden gehoortesten uitgevoerd in geselecteerde centra die ongeveer een kwart van de onderzoekspopulatie behandelden. Vier patiënten in de TOBI Podhaler behandelingsgroep hadden aanzienlijke gehoorvermindering wat bij drie patiënten van voorbijgaande aard was en in één geval blijvend. In de actief gecontroleerde open-label studie hadden patiënten van 20 jaar en ouder vaker de neiging om te stoppen met TOBI Podhaler dan met de verneveloplossing; in de gevallen waarin de behandeling werd gestopt, werd bij beide formuleringen in ongeveer de helft van de gevallen gestopt als gevolg van bijwerkingen. Bij kinderen jonger dan 13 jaar werd vaker gestopt in de TOBI verneveloplossing-arm, terwijl bij patiënten van 13 tot 19 jaar de frequentie van stoppen van de behandeling bij beide formuleringen gelijk was. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een aminoglycoside, of voor een van de in"Samenstelling" vermelde hulpstof(fen).

Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van tobramycine per inhalatie bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek met tobramycine duiden niet op een teratogeen effect (zie rubriek 5.3). Aminoglycosiden kunnen echter schade aan de foetus (bijv. congenitale doofheid) veroorzaken wanneer hoge systemische concentraties worden bereikt bij zwangere vrouwen. Systemische blootstelling na inhalatie van TOBI Podhaler is zeer laag, hoewel TOBI Podhaler niet dient te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het strikt noodzakelijk is, dat wil zeggen wanneer de voordelen voor de moeder opwegen tegen de risico's voor de foetus. Patiënten die TOBI Podhaler gebruiken tijdens de zwangerschap of zwanger raken tijdens de behandeling met TOBI Podhaler, dienen te worden geïnformeerd over het potentieel gevaar voor de foetus. Borstvoeding Tobramycine wordt uitgescheiden in moedermelk na systemische toediening. De hoeveelheid tobramycine die wordt uitgescheiden in de moedermelk na toediening per inhalatie is niet bekend, hoewel die zeer laag wordt geschat, gezien de lage systemische blootstelling. Vanwege de mogelijkheid voor ototoxiciteit en nefrotoxiciteit bij kinderen, dient een beslissing te worden genomen om het geven van borstvoeding of de behandeling met TOBI Podhaler te stoppen, rekening houdend met het belang van de behandeling voor de moeder. Vruchtbaarheid In dieronderzoek is er geen effect op de vruchtbaarheid bij de man of bij de vrouw waargenomen na subcutane toediening (zie rubriek 5.3).

Volwassenen en kinderen > 6 jaar

• 4 capsules, 2 x per dag gedurende 28 dagen
• TOBI Podhaler wordt gebruikt in alternerende cycli van 28 dagen met behandeling gevolgd door 28 dagen zonder behandeling
• Het interval tussen 2 toedieningen moet de 12 uur zo dicht mogelijk benaderen en mag niet minder zijn dan 6 uur
• In geval van gemiste dosis
  • als de tijd tot aan de volgende dosis 6 uur of meer bedraagt: de gemiste dosis zo snel mogelijk nemen
  • als de tijd tot aan de volgende dosis minder dan 6 uur is: tot de volgende dosis wachten

Toedieningswijze

• Elke capsule moet worden geïnhaleerd met twee inhalaties en gecontroleerd om er zeker van te zijn dat deze leeg is
• Raadpleeg hiervoor de inhalatie-instructies van de bijsluiter